Dinamika interaksi p53 termutasi r273h dengan prima-1 di dua situs yang memiliki energi docking berbeda.

Oleh :
Ulinnuha Fatmawati - M0304069 - Fak. MIPA

ABSTRAK Lebih dari 55 % kanker pada manusia disebabkan oleh terjadinya mutasi pada p53. Eksperimen telah membuktikan reaktivasi p53 termutasi oleh PRIMA-1. Pengembalian konformasi p53 termutasi yang menyerupai konformasi p53 wild type telah digambarkan dengan pengkajian docking PRIMA-1 pada p53 termutasi R273H. Probabilitas dinamika interaksi PRIMA-1 dalam mereaktivasi p53 termutasi tidak dapat diperoleh dengan docking. Simulasi dengan metode Dinamika Molekuler (DM) dilakukan untuk memahami probabilitas dinamika interaksinya. Empat simulasi DM (p53 wild type, p53 termutasi R273H, PRIMA-1 pada p53 termutasi R273H di situs 1 dan PRIMA-1 pada p53 termutasi R273H di situs 2), masing-masing sistem 5 ns, telah dilakukan dengan menggunakan prosedur yang sama. Koordinat awal, 2 situs berbeda di ambil dari studi docking sebelumnya. Kedua situs yang berbeda ini dipilih berdasarkan perbedaan energi docking yang signifikan. Sebagai referensi pembanding digunakan p53 wild type dan p53 termutasi R273H. Hasil menunjukkan bahwa penambahan PRIMA-1 mampu mempengaruhi perubahan konformasi pada p53 termutasi. Interaksi PRIMA-1 di situs 1 lebih stabil dibandingkan PRIMA-1 di situs 2. Kestabilan interaksi ini mengembalikan konformasi p53 termutasi menyerupai konformasi wild type. Dengan demikian, pengembalian konformasi p53 termutasi mungkin dimulai oleh adanya ikatan PRIMA-1 di situs 1. Kata kunci: PRIMA-1, p53, kanker, mutasi R273H, simulasi, dinamika molekular ABSTRACT More than 55 % human cancer was caused by p53 mutation. Recent experimental results have proven reactivation of p53 mutant by PRIMA-1. In order to describe the restoration of p53 mutant conformation into wild type-like conformation, docking study of PRIMA-1 on R273H p53 mutant has been done. However, the dynamics of interaction between PRIMA-1 and p53 mutant at each binding site were unavailable. In order to understand the dynamics, Molecular Dynamics (MD) simulations were carried out. Four MD simulations (wild type p53, R273H p53 mutant, PRIMA-1 at R273H p53 mutant on site 1 and PRIMA-1 at R273H p53 mutant on site 2), 5 ns for each system, have been performed using the same procedure. As starting coordinate, two different sites were taken from previous docking study. These two different sites were selected, based on significant difference of docking energy. Wild type p53 and R273H p53 mutant were used as references. The results reveal that the addition of PRIMA-1 may induce the conformational change on p53 mutant. The interaction of PRIMA-1 on site 1 is more stable than PRIMA-1 on site 2. This stable interaction restores the p53 mutant conformation into wild type-like conformation. Thus, the restoration of p53 mutant conformation might be started by PRIMA-1 binding on site 1. Key words: PRIMA-1, p53, Cancer, R273H mutation, Simulation, Molecular Dinamyc.