Reaktivasi R175h-P53 Oleh Adduct Mq-Sistein : Studi Simulasi Dinamika Molekuler

Oleh :
Agustina Mukharomah - M030702 - Fak. MIPA

Mutasi R175H pada p53 (R175H-p53) berkontribusi dalam perubahan konformasi protein p53. Perubahan tersebut mengakibatkan hilangnya fungsi p53 sebagai penekan tumor. Adduct Methylene Quinuclidinone-Cysteine (MQ-Sistein) diyakini dapat mereaktivasi R175H-p53. Restorasi konformasi R175H-p53 menyerupai wild type-p53 diperlukan untuk reaktivasi. Terdapat tujuh residu sistein pada domain inti p53 yang dapat dipilih untuk membentuk adduct tersebut. Laju pembentukan adduct bergantung pada lingkungannya. Sistein pada lokasi yang berbeda pada domain inti memberikan pengaruh interaksi yang berbeda, sehingga memungkinkan terjadinya perbedaan perubahan konformasi. Perubahan-perubahan tersebut dapat ditandai oleh perubahan pada konformasi backbone protein. Simulasi dinamika molekuler dari R175H-p53 yang mengandung satu adduct MQ-Sistein pada dua lokasi yang berbeda telah dilakukan untuk membedakan mekanisme restorasi konformasi mutan p53. Trajectory-trajectory hasil simulasi selama 100 ns menunjukkan peningkatan kestabilan dengan pembentukan adduct. Daerah DNA-binding distabilkan dengan terbentuknya helix pada loop 2. Adduct MQ-Sistein pada residu nomor 124 memberikan perubahan konformasi pada loop 2 dan 3 (L2 dan L3). Disisi lain, residu nomor 275 mengubah daerah L1, L2 dan L3. Oleh sebab itu, kami dapat menduga bahwa adduct MQ-Sistein menginduksi modifikasi lokal sehingga konformasi parsial R175H-p53 menyerupai wild type.