Sektor perbankan termasuk bank syariah memainkan peran penting dalam mendukung aktivitas ekonomi. Agar dapat beroperasi secara optimal, perbankan syariah perlu memastikan bahwa seluruh kegiatan operasionalnya berlangsung dengan efisien. Hal ini agar bank syariah mendapatkan profit yang maksimal. Sehingga penting untuk mengetahui determinan profitabilitas bank umum syariah. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis pengaruh kondisi makroekonomi, spesifik bank, dan inklusi keuangan syariah terhadap profitabilitas bank umum syariah. Variabel faktor kondisi makroekonomi yang digunakan meliputi indeks produksi industri dan inflasi, sedangkan variabel spesifik bank mencakup non performing financing dan financing to deposit ratio. Selain itu, inklusi keuangan syariah diukur melalui dimensi ketersediaan yang diukur dengan jumlah kantor cabang bank umum syariah per. Penelitian ini bersifat kuantitatif menggunakan model generalized method of moments. Data yang digunakan pada penelitian ini dari bulan Januari 2014 – Desember 2023 per kuartal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa (1) Indeks Produksi Industri berpengaruh positif dan signifikan terhadap Profitabilitas Bank Umum Syariah, (2) Inflasi berpengaruh negatif namun tidak signifikan terhadap Profitabilitas Bank Umum Syariah, (3) Non Performing Financing berpengaruh negatif dan signifikan terhadap Profitabilitas Bank Umum Syariah, (4) Financing to Deposit Rasio berpengaruh negatif dan signifikan terhadap Profitabilitas Bank Umum Syariah, (5) Jumlah kantor Cabang Bank Umum Syariah berpengaruh negatif dan signifikan terhadap Profitabilitas Bank Umum Syariah. Lebih lanjut Pemerintah, Bank Indonesia, Manajemen Bank Umum Syariah, serta pihak terkait diharapkan mampu menerapkan kebijakan yang tepat agar profitabilitas bank umum syariah terus meningkat.