Latar Belakang: Angka mortalitas dan morbiditas akibat sepsis yang terus meningkat menjadikan sepsis prioritas kesehatan global. Sepsis menyebabkan peningkatan aktivitas enzim NADPH oksidase yang akan menghasilkan ROS. NADPH oksidase merupakan sumber ROS intraseluler yang dapat berpotensi sebagai target terapi. Vanillic acid (VA) dapat menghambat aktivitas NADPH oksidase secara biokomputasi dan banyak ditemukan dalam buah kecombrang (E. elatior). Tujuan penelitian ini untuk mengetahui efek ekstrak metanol buah E. elatior terhadap aktivitas NADPH oksidase, NF-kβ, dan Caspase-3 pada mencit model sepsis.Metode Penelitian: Buah E. elatior diekstraksi menggunakan metode maserasi dengan metanol dan dilakukan uji high performance liquid chromatography (HPLC). Penelitian ini merupakan eksperimental laboratorium dengan post test only control group design. 40 mencit model sepsis dibagi menjadi 5 kelompok. Mencit normal (MN), kelompok negatif (KN) dengan LPS 0,3 mg/ kg BB, kelompok perlakuan 1 (P1) LPS 0,3 mg/ 20 gr dan ekstrak metanol buah E. elatior 2,1 mg/20 gr, kelompok perlakuan 2 (P2) dengan LPS 0,3 mg/ kg BB, dan ekstrak metanol buah E. elatior 4,2 mg/20 gr, kelompok perlakuan 3 (P3) dengan LPS 0,3 mg/ kg BB dan ekstrak metanol buah E. elatior 8,4 mg/20 gr. Pemberian ekstrak metanol buah E. elatior dilakukan 5 hari sebelum sampai 7 hari sesudah injeksi LPS. Pada hari ke 12 mencit diambil sampel plasma darah untuk pemeriksaan NADPH oksidase, NF-kβ, dan Caspase 3. Uji statistik menggunakan uji ANOVA dan uji Kruskal wallis dengan tingkat signifikan p<0>Hasil: Pada penelitian ini menunjukkan pemberian ekstrak metanol buah E. elatior dapat menurunkan aktivitas NADPH oksidase, ekspresi NF-kB, dan ekspresi Caspase-3 secara signifikan (p<0>Simpulan: Pemberian ekstrak metanol buah E. elatior dapat mencegah progresivitas sepsis dengan menurunkan aktivitas NADPH oksidase, ekspresi NF-kB dan ekspresi Caspase-3 pada mencit model sepsis.