Kuersetin dan naringenin berpotensi diaplikasikan secara luas sebagai agen terapi dikarenakan kapasitas antioksidan tinggi dan profil keamanan mendukung, namun pemanfaatannya terbatas akibat permasalahan lipofilisitas dan bioavailabilitas. Pendekatan formulasi berbasis lipid berupa nanostructured lipid carrier (NLC) mampu mengatasi tantangan tersebut melalui optimalisasi kelarutan dalam matriks lipid. Kunci kinerja NLC ditentukan oleh lipid padat, lipid cair, dan surfaktan. Penelitian ini bertujuan untuk mengkaji pengaruh dan interaksi dari total konsentrasi stearin dan olein, rasio stearin dan olein terhadap surfaktan, dan konsentrasi stearin serta memperoleh formula optimum NLC kuersetin-naringenin. Sistem NLC dibentuk dengan metode emulsifikasi panas diikuti proses ultrasonikasi. Pengembangan formula NLC mengaplikasikan teknik sistematis berbasis design of experiment (DoE) berupa metode box-Behnken design dengan variabel berupa stearin (30-50%), total stearin dan olein (3-7%), serta rasio stearin dan olein terhadap Kolliphor® EL (0,8-1,2). Formula optimum ditentukan berdasarkan parameter kritis seperti ukuran partikel, zeta potensial, indeks polidispersitas, efisiensi enkapsulasi (EE), dan drug loading (DL) yang dianalisis menggunakan analisis regresi linear berganda dengan taraf kepercayaan 95%. Hasil penelitian menunjukkan tingginya konsentrasi stearin akan menurunkan nilai EE dan DL. Peningkatan rasio lipid terhadap surfaktan dan total lipid meningkatkan ukuran partikel sedangkan peningkatkan nilai zeta potensial dan indeks polidispersitas dipengaruhi oleh total lipid. Interaksi antar variabel menunjukkan berbagai respon yang bervariasi pada setiap parameter kritis. Formula optimum yang diperoleh yaitu ukuran partikel 116±28,49 nm, zeta potensial 18,3±2,01 mV, indeks polidispersitas 0,40±0,10, DL kuersetin dan naringenin yaitu 5,49±0,58 dan 4,05±0,24 mg/g, serta EE naringenin dan kuersetin sebesar 88,35±0,89% dan 87,58±1,24%.