ABSTRAK
Latar Belakang : Sekitar 95% penderita diabetes melitus (DM) di dunia merupakan penderita DM tipe 2. Keberhasilan terapi DM saat ini sangat bergantung pada pemakaian obat antidiabetes dengan efektivitas hanya 25-50%. Inhibitor sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) adalah obat anti diabetes baru yang ditujukan untuk terapi personal penderita DM tipe 2 yang mengalami mutasi SGLT2 di ginjal. Mutasi SGLT2 menyebabkan peningkatan reabsorpsi glukosa sehingga memperburuk keadaan hiperglikemia. Saat ini inhibitor SGLT2 belum tersedia di Indonesia. Banyak tanaman herbal Indonesia yang dapat dimanfaatkan untuk terapi alternatif suatu penyakit termasuk DM. Penelitian ini bertujuan untuk mengeksplorasi senyawa tanaman herbal Indonesia yang memiliki aktivitas sebagai inhibitor SGLT2 untuk pengembangan terapi DM tipe 2.
Metode Penelitian : Penelitian ini merupakan penelitian bioinformatika. Struktur tiga dimensi SGLT2 diperoleh melalui pemodelan homologi di laman SWISS-MODEL. Senyawa standar yang digunakan adalah struktur tiga dimensi dapagliflozin yang diunduh dari basis data ZINC dengan kode akses ZINC03819138. Sampel penelitian adalah seluruh senyawa tanaman herbal Indonesia yang memiliki struktur tiga dimensi (dalam basis data HerbalDB dan PubChem) dan memenuhi kriteria Lipinski’s rule of five. Penambatan molekuler antara senyawa tanaman herbal Indonesia dengan SGLT2 dilakukan dengan software AutodockVina 1.1.2 sebanyak tiga kali untuk mendapatkan energi ikatan dalam satuan kkal/mol. Lokasi interaksi yang terjadi dianalisis dengan menggunakan software PyMol 1.7 dan Chimera 1.9. Senyawa dengan energi ikatan lebih rendah dan berikatan mirip dengan dapagliflozin dipilih sebagai kandidat inhibitor SGLT2.
Hasil Penelitian : Validasi SGLT2 dengan dapagliflozin menghasilkan energi ikatan -9,0 kkal/mol dan terjadi interaksi di residu Asn 75, Gly 79, dan His 80. Dari 422 sampel, didapatkan 29 senyawa dengan energi ikatan lebih rendah daripada dapagliflozin, tetapi hanya senyawa epicatechin gallate yang berinteraksi di ketiga residu binding site yang sama dengan dapagliflozin.
Simpulan : Epicatechin gallate yang terdapat pada spesies Averrhoa carambola diprediksi sebagai inhibitor SGLT2 yang lebih poten dibandingkan dapagliflozin secara komputasional. Penelitian in vitro sebaiknya dilakukan untuk menguji aktivitas epicatechin gallate sebagai inhibitor SGLT2.
Keywords: DM tipe 2, penambatan molekuler, senyawa tanaman herbal Indonesia, SGLT2.
ABSTRACT
Background : Around 95% of diabetes patients in the world are patients of type 2 diabetes (T2DM). Nowadays, the success of therapy relies on the use of anti diabetic drugs with number of effectiveness is only about 25-50%. SGLT2 inhibitor is a new anti diabetic agent. This agent is directed for personalize medicine of patients with type 2 diabetes (T2DM) who have SGLT2 mutation in the kidney. Physiologically, SGLT2 has to reabsorb glucose in the kidney tubules. In T2DM patients, SGLT2 mutation enhances glucose reabsorption that hyperglycemia becomes worse. SGLT2 inhibitor is currently not available in Indonesian market. There are many Indonesian herbal plants which are widely used for alternative therapy of some diseases including diabetes. The aim of this study was to explore active compounds of Indonesian herbal plants as SGLT2 inhibitor for T2DM therapy.
Methods: This research was a bioinformatic study. The three-dimensional structure of SGLT2 was determined using homology modelling with SWISS-MODEL. The molecular structure of dapagliflozin was used as a standard compound and obtained from ZINC database with ZINC03819138 access code. All Indonesian herbal plants that have three-dimensional structures, were registered in HerbalDB and PubChem database, and fulfilled Lipinski’s rule of five criteria were used in this study. All compounds were docked three times on SGLT2 by AutodockVina 1.1.2 software to obtain binding affinities in kcal/mol unit. Sites of compound-SGLT2 binding complexes were analyzed using PyMol 1.7 and Chimera 1.9 software. Compounds that have lower binding affinity and similar interaction to dapagliflozin was selected as SGLT2 inhibitor candidates.
Results: SGLT2 was validated with dapagliflozin with 9.0 kcal/mol binding affinity. The standard compound interacted with SGLT2 at Asn 75, Gly 79, and His 80 residues. From 422 samples, 29 compounds with lower binding affinities than dapagliflozin was obtained, but only epicatechin gallate that had similar binding interaction at all three residues with dapagliflozin.
Conclusion: Epicatechin gallate that can be found in Averrhoa carambola species was computationally predicted to be a more potent SGLT2 inhibitor than dapagliflozin. In vitro study should be conducted to confirm epicatechin gallate activity as SGLT2 inhibitor.
Keywords: Type 2 diabetes, molecular docking, Indonesian herbal plants compounds, SGLT2.