ABSTRAKTramadol  merupakan  suatu  analgesik  opiat  yang  banyak  digunakan terutama  pada  kasus  nyeri  sedang  hingga  berat. Tramadol  akan  dikonversi  oleh isoenzim  CYP2D6  menjadi  metabolit  aktif  berupa  O-desmethyltramadol. Simetidin  adalah  obat  golongan  histamin  H2  blocker  yang  digunakan  untuk menangani  beberapa  kondisi  akibat  produksi  asam  lambung  yang  berlebihan. Simetidin merupakan  salah  satu  agen  penginhibisi  isoenzim  CYP2D6  sehingga akan menghambat  kerja  dari  isoenzim  CYP2D6.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  pengaruh  pemberian  simetidin  yang  diduga  dapat menurunkan  efek analgesik dari tramadol.   Penelitian  ini  merupakan  penelitian  eksperimental  uji  aktivitas analgesik  dengan  desain  eksperimen  Posttest  Only  Control Design. Metode  uji analgesik  yang  dilakukan menggunakan metode  rangsang  panas  (hotplate)  yang dilakukan  pada mencit  (Mus musculus)  galur  balb/c  jantan  dengan  pengamatan terhadap  respon  menjilat  kaki  dan  melompat.  Kontrol  yang  digunakan  adalah kontrol  positif  berupa  tramadol  dengan  dosis  0,13 mg/20  gram mencit,  kontrol negatif berupa  aquades,  dan kelompok perlakuan berupa  simetidin dengan dosis 0,52 mg/20 gram mencit dan tramadol dengan dosis 0,13 mg/20 gram mencit yang diberikan secara bersamaan secara peroral. Data dianalisis menggunakan program SPSS 16.0 menggunakan metode analisis One-way ANOVA.   Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  pemberian  simetidin berpengaruh  dalam  menurunkan  aktivitas  efek  analgesik  dari  tramadol  pada mencit.  Hal  ini  dibuktikan  dari  hasil  uji  analgesik  yang  menunjukkan  nilai penurunan jumlah respon jilatan kaki mencit pada kelompok perlakuan. Uji One-way  ANOVA  juga  menunjukkan  signifikansi  sebesar  0,000  (<0,05)  pada perbandingan  ketiga  jenis  kontrol  yang  berarti  terdapat  perbedaan  bermakna antara kontrol positif, kontrol negatif, dan kontrol perlakuan.  Kata kunci : tramadol, simetidin, rangsang panas, analgetik