COVID-19 adalah suatu penyakit yang menular disebabkan oleh coronavirus jenis baru yaitu Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). COVID-19 termasuk penyakit baru sehingga belum ditemukan obat-obatan spesifik yang digunakan untuk terapi hingga saat ini. Terapi antivirus yang digunakan untuk membantu mengatasi COVID-19 adalah oseltamivir, favipiravir, remdesivir, kombinasi lopinavir/ritonavir, dan lain sebagainya. Pada beberapa studi menunjukkan bahwa penggunaan terapi antivirus COVID-19 berkaitan dengan munculnya ROTD. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui gambaran Reaksi Obat yang Tidak Dikehendaki (ROTD) dan menganalisis pengaruh faktor usia, gangguan fungsi hati, gangguan fungsi ginjal, dan derajat keparahan terhadap terjadinya Reaksi Obat yang Tidak Dikehendaki (ROTD) pada pasien COVID-19 dengan terapi antivirus di Rumah Sakit UNS. Desain penelitian adalah observasional analitik cross sectional. Subyek penelitian yaitu pasien diagnosis utama COVID-19 yang mendapatkan terapi antivirus oseltamivir atau favipiravir atau remdesivir periode 2020-2021. Data diperoleh dengan menggunakan rekam medis meliputi usia, jenis kelamin, derajat keparahan, jenis terapi antivirus, keluhan saat perawatan, dan data lab (SGOT, SGPT, serum kreatinin, ureum, SpO2, suhu, heart rate (HR), respiration rate (RR), dan pemeriksaan darah). Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ROTD yang terjadi pada pasien COVID-19 dengan terapi antivirus oseltamivir mengalami gangguan gastrointestinal sejumlah 12 pasien, favipiravir mengalami gangguan gastrointestinal sejumlah 28 pasien, gangguan liver sejumlah 4 pasien, dan gangguan kardiovaskuler sejumlah 1 pasien, serta remdesivir mengalami gangguan gastrointestinal sejumlah 8 pasien dan gangguan fungsi ginjal sejumlah 1 pasien. Gangguan fungsi hati berpengaruh secara signifikan terhadap terjadinya ROTD dengan p value sebesar 0,005, nilai OR sebesar 10, dan Interval Kepercayaan 95% (IK 95%) sebesar 1,99 – 50,04. Berbeda dengan faktor usia, gangguan fungsi ginjal, dan derajat keparahan tidak berpengaruh secara signifikan terhadap terjadinya ROTD.