Penelitian ini bertujuan untuk (1) Mengetahui pengaruh Bio-Esca Game berbantuan video terhadap kemampuan pemecahan masalah, (2) Mengetahui pengaruh Bio-Esca Game terhadap self-efficacy siswa, (3) Mengetahui pengaruh Bio-Esca Game berbantuan video terhadap respons siswa dalam pembelajaran. Penelitian ini merupakan penelitian kuantitatif menggunakan desain penelitian quasi-experimental design berbentuk Nonrandomized Control Group, Pretest-Posttest Design. Sumber data penelitian ini meliputi nilai pretest dan posttest siswa untuk soal kemampuan pemecahan masalah, hasil angket untuk self-efficacy siswa, dan data hasil respons siswa dalam bermain Bio-Esca Game. Populasi pada penelitian ini adalah siswa kelas XI MIPA SMA Negeri 1 Sukoharjo Tahun Ajaran 2021/2022 sebanyak 252 siswa dan sampel yang digunakan adalah kelas XI MIPA 5 sebagai kelas kontrol sejumlah 36 siswa dan kelas XI MIPA 6 sebagai kelas eksperimen sejumlah 36 siswa. Teknik pengambilan sampel yang digunakan adalah purposive sampling. Instrumen kemampuan pemecahan masalah menggunakan tes pilihan ganda dengan alasan terbuka, sedangkan untuk self-efficacy dan respons siswa menggunakan angket dengan Skala Likert 1-4. Teknik analisis data untuk kemampuan pemecahan masalah dan self-efficacy menggunakan paired t-test dan Ancova, sedangkan untuk respons siswa dianalisis menggunakan independent t-test. Hasil penelitian menunjukkan bahwa rata-rata nilai pascatest kemampuan pemecahan masalah untuk kelas kontrol adalah 80,97 dan kelas eksperimen adalah 86,22. Hasil uji hipotesis menunjukkan nilai sig. 0,001 < 0>Bio-Esca Game berbantuan video terhadap kemampuan pemecahan masalah. Untuk self-efficacy siswa, terdapat kenaikan persentase untuk self-efficacy siswa pada kategori “Tinggi” di kelas kontrol dari 22% menjadi 39% dan pada kelas eksperimen dari 17% menjadi 56%. Rata-rata self-efficacy siswa juga mengalami kenaikan untuk tiap dimensi dari 61,60 menjadi 65,45 pada kelas kontrol dan dari 61,75 menjadi 66,17 pada kelas eksperimen. Hasil uji hipotesis menunjukkan nilai sig. 0,029 < 0>Bio-Esca Game berbantuan video terhadap self-efficacy siswa. Siswa menunjukkan respons yang positif terhadap Bio-Esca Game dalam tujuh indikator dengan kategori “Setuju” untuk indikator ketertarikan dan kenyamanan dalam bermain, serta kategori “Sangat Setuju” untuk indikator jiwa kompetitif, efisiensi waktu, rasa candu, kemanfaatan, serta desain media pembelajaran. Hasil respons siswa dalam bermain Bio-Esca Game menunjukkan tidak adanya perbedaan yang signifikan antara kelas kontrol dan kelas eksperimen.