Pendahuluan: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) merupakan penyakit menular yang disebabkan oleh infeksi Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS CoV-2) . Pasien COVID-19 dapat mengalami sepsis, yaitu disregulasi sistem imun yang mengakibatkan disfungsi organ dan keadaaan mengancam jiwa. Angka mortalitas akibat COVID-19 (pernah mencapai 2000 kematian per hari) dan sepsis (5,3 juta kematian per tahun) membuat penyakit ini penting untuk diteliti. Penelitian sebelumnya meneliti hubungan jumlah neutrofil, jumlah limfosit, dan kadar CRP secara terpisah, hanya pada pasien COVID-19 atau sepsis. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menganalisis pengaruh jumlah neutrofil, jumlah limfosit, dan kadar CRP terhadap mortalitas pasien COVID-19 dengan sepsis. Metode: Penelitian ini adalah penelitian observasional analitik dengan pendekatan cross sectional. Total sampel berjumlah 97 yang diambil secara random dari data rekam medis pasien COVID-19 dengan sepsis yang dirawat inap pada bulan Januari – Desember 2021. Data dianalisis secara univariat, bivariat, dan multivariat. Hasil: Hasil penelitian ini menunjukkan adanya pengaruh yang signifikan dari jumlah neutrofil (p=0,001) dan kadar CRP (p=0,005) terhadap mortalitas pasien COVID-19 dengan sepsis. Sementara itu, jumlah limfosit menunjukkan pengaruh yang tidak signifikan (p=0,151). Analisis multivariat yang telah dilakukan menunjukkan nilai signifikansi sebesar 0,002. Secara parsial, pengaruh jumlah neutrofil terhadap mortalitas pasien memiliki nilai signifikansi 0,02. Simpulan: Jumlah neutrofil dan kadar CRP secara simultan berpengaruh terhadap mortalitas pasien COVID-19 dengan sepsis dimana variabel yang paling mempengaruhi adalah jumlah neutrofil.