Latar Belakang: Osteoartritis merupakan penyakit sendi degeneratif kronis yang ditandai oleh nyeri, keterbatasan fungsi, dan penurunan kualitas hidup. Berbagai terapi injeksi intraartikular, seperti kortikosteroid, proloterapi, dan sekretom sel punca mesenkimal, telah digunakan untuk mengurangi gejala dan memperbaiki fungsi sendi.Tujuan: Menganalisis efek injeksi intraartikular sekretom sel punca mesenkimal dibandingkan kortikosteroid dan proloterapi terhadap Numeric Pain Rating Scale (NPRS), Skor WOMAC, indeks inflamasi-imun sistemik (SII), high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) pada pasien osteoartritis genu derajat II–III.Metode: Penelitian ini merupakan uji klinis acak tersamar ganda dengan desain three-arm parallel randomized controlled trial. Subjek penelitian adalah pasien osteoartritis genu derajat II–III yang menjalani terapi di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Subjek dibagi ke dalam kelompok injeksi sekretom sel punca mesenkimal, kortikosteroid, dan proloterapi. Evaluasi dilakukan terhadap NPRS, skor WOMAC, nilai SII dan kadar hsCRP sebelum dan sesudah intervensi. Analisis statistik dilakukan dengan tingkat kemaknaan p<0,05.Hasil: Ketiga kelompok menunjukkan penurunan skor NPRS setelah intervensi. Perbedaan antar kelompok ditemukan pada hari ke-7, menunjukkan variasi respons awal terhadap terapi. Skor WOMAC membaik pada seluruh kelompok, dengan kelompok sekretom menunjukkan perbaikan terbesar secara deskriptif. Tidak terdapat perbedaan bermakna kadar hsCRP maupun nilai SII antar kelompok selama periode pengamatan. Kelompok proloterapi menunjukkan penurunan hsCRP dan SII yang lebih besar secara deskriptif dibandingkan kelompok lainnya.Kesimpulan: Injeksi intraartikular sekretom sel punca mesenkimal, kortikosteroid, dan proloterapi memberikan manfaat klinis pada pasien osteoartritis genu derajat II–III. Sekretom sel punca mesenkimal menunjukkan kecenderungan memberikan perbaikan yang lebih baik pada nyeri dan skor WOMAC dibandingkan terapi lainnya.