Latar Belakang. Mastektomi merupakan prosedur bedah utama untuk kanker payudara yang sering menyebabkan nyeri akut pascaoperasi tingkat sedang hingga berat. Penatalaksanaan nyeri yang tidak optimal berisiko meningkatkan lama perawatan dan memicu chronic post surgical pain (CPSP). Teknik Erector Spinae Plane Block (ESPB) yang dikombinasikan dengan penggunaan modalitas non-opioid seperti magnesium sulfat (MgSO₄) dan ketamin diharapkan dapat memberikan kontrol nyeri yang baik serta memodulasi respons inflamasi sistemik dibandingkan penggunaan opioid seperti fentanyl.Tujuan Penelitian. Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan efektivitas pemberian MgSO₄-ketamin dengan fentanyl intravena  terhadap derajat nyeri (skor VAS) dan respons imun-inflamasi (Systemic Immune-Inflammation Index/SII) pada pasien yang menjalani mastektomi dengan ESP block.Metode Penelitian. Penelitian ini merupakan studi klinis prospektif dengan randomisasi tersamar ganda yang melibatkan 40 pasien perempuan yang menjalani mastektomi di RSUD dr. Moewardi Surakarta pada bulan Desember 2025 – Januari 2026. Subjek dibagi menjadi dua kelompok: Kelompok 1 (K1) menerima ESP block (levobupivacaine 0,25%) ditambah MgSO₄ (loading 30 mg/kg, dosis 6 mg/kg/jam) dan Ketamin (0,1 mg/kg/jam) secara kontinu; Kelompok 2 (K2) menerima ESP block serupa ditambah fentanyl intravena kontinu. Parameter yang diukur adalah nilai VAS pada 4, 8, dan 24 jam pascaoperasi serta nilai SII sebelum dan 24 jam pascaoperasi.Hasil Penelitian. Tidak ditemukan perbedaan signifikan pada skor VAS antara kedua kelompok pada jam ke-4 (p=0,100), ke-8 (p=0,055), maupun ke-24 (p=0,536) pascaoperasi. Hal ini menunjukkan kombinasi MgSO₄-Ketamin sama efektifnya dengan fentanyl dalam mengontrol nyeri. Namun, terdapat perbedaan signifikan pada nilai SII pascaoperasi, di mana kelompok MgSO₄-Ketamin (K1) memiliki rata-rata SII lebih rendah (1,78 ± 0,15) dibandingkan kelompok fentanyl (K2) (5,23 ± 0,36) dengan nilai p < 0,001. Penurunan SII yang lebih besar pada K1 menunjukkan kontrol inflamasi sistemik yang lebih efektif.Kesimpulan. Pemberian kombinasi MgSO₄-ketamin memiliki efektivitas analgesia yang setara dengan fentanyl pada pasien mastektomi dengan ESP block, namun lebih unggul dalam menurunkan respons inflamasi sistemik pascaoperasi yang ditunjukkan dengan nilai SII yang lebih rendah.