Senyawa apigenin dalam daun seledri (Apium graveolens L.) terbukti memiliki aktivitas antihipertensi, tetapi memiliki keterbatasan pada kelarutan sehingga bioavailabilitasnya rendah. Nanoliposom merupakan salah satu solusi untuk menangani permasalahan tersebut. Kinerja dari nanoliposom dipengaruhi oleh komponen penyusun dan proses preparasinya. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh dan interaksi konsentrasi fosfatidilkolin dan waktu sonikasi terhadap karakteristik nanoliposom ekstrak daun seledri serta menentukan formula optimum pada variabel yang dikaji menggunakan metode 22 factorial design.Daun seledri diekstraksi melalui proses maserasi dengan bantuan ultrasonic assisted extraction menggunakan etanol 70%, diikuti dengan deklorofilisasi menggunakan pelarut n-heksana dan dipurifikasi menggunakan pelarut etil asetat. Ekstrak terpurifikasi dikuantifikasi flavonoid total dan diindentifikasi menggunakan HPLC. Fraksi yang dihasilkan diinkorporasikan ke dalam formula nanoliposom yang disiapkan menggunakan metode hidrasi lapis tipis. Nanoliposom dikarakterisasi berdasarkan parameter ukuran partikel (UP), indeks polidispersitas (PDI), drug loading (DL), dan entrapment efficiency (EE) menggunakan 22 factorial design. Hasil dianalisis menggunakan regresi linear berganda dengan taraf kepercayaan 95% untuk mendapatkan formula optimum.Ekstrak terpurifikasi seledri dengan rendemen 0,89% mengandung flavonoid total 9,03?n senyawa apigenin berdasarkan pengujian HPLC. Hasil analisis menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi fosfatidilkolin secara signifikan meningkatkan semua parameter yang dikaji. Lama waktu sonikasi secara signifikan berkontribusi terhadap peningkatan UP, EE, dan DL, tetapi menurunkan nilai PDI. Interaksi antara faktor konsentrasi fosfatidilkolin dan waktu sonikasi secara signifikan meningkatkan parameter UP dan PDI, tetapi menurunkan EE dan DL. Formula optimum yang diperoleh berukuran 124,93 nm; PDI 0,194; EE 92,46%, dan DL 65,07 mg/g dengan komposisi fosfatidilkolin sebesar 70?n waktu sonikasi selama 45 menit.