Kalkon merupakan senyawa flavonoid yang memiliki potensi sebagai agen antikanker dan ditemukan dalam berbagai sumber alami. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan kondisi optimum sintesis kalkon menggunakan metode sonikasi, mengevaluasi efisiensi energi dan keberlanjutan sintesis dengan algoritma Andraos berdasarkan prinsip green chemistry, serta menilai aktivitas antikanker dari senyawa hasil sintesis. Metode sonikasi menghasilkan rendemen lebih tinggi dan waktu reaksi lebih singkat dibandingkan metode refluks. Kalkon D menunjukkan performa terbaik dengan rendemen 78,39?lam 10 menit dan titik leleh tertinggi (152–155 °C), menandakan stabilitas termal tinggi. Efek kavitasi ultrasonik mempercepat reaksi tanpa menurunkan hasil, menjadikan metode ini lebih efisien dan hemat waktu. Evaluasi green metrics menunjukkan bahwa sintesis kalkon dengan sonikasi lebih ramah lingkungan, dengan nilai Reaction Mass Efficiency (RME) dan Mass Reaction Productivity (MRP) tertinggi pada kalkon D (RME: 0,231; MRP: 0,313; 1/SF: 1). Konsumsi energi metode sonikasi jauh lebih rendah (10,65–261,78 kWh/mol) dibandingkan refluks (3714,99–4473,37 kWh/mol). Uji sitotoksisitas menunjukkan seluruh kalkon memiliki aktivitas antikanker. Kalkon A paling aktif dan selektif terhadap sel T47D (IC₅₀ = 1,71 µM; SI = 28,87) dan WiDr (IC₅₀ = 3,44 µM; SI = 18,53). Kalkon D paling efektif terhadap WiDr (IC₅₀ = 3,62 µM; SI = 13,93). Hasil menunjukkan bahwa posisi substituen pada struktur kalkon memengaruhi aktivitas dan selektivitasnya terhadap sel kanker.