Teofilin telah digunakan untuk pengobatan asma, memiliki waktu paruh yang relatif pendek dan indeks terapetik yang sempit yaitu 10-20 µg/ml. Formulasi teofilin dalam bentuk sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidak flukulatif. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hasil yang paling optimum untuk komposisi kombinasi montmorillonit dan HPMC sebagai matriks sediaan teofilin lepas lambat. Penelitian ini dilakukan dengan model simplex lattice design menggunakan bahan matriks montmorillonit (A) dan HPMC (B), sehingga didapat 3 rancangan formula yaitu Formula I (100% A), Formula II (50% A dan 50% B), dan Formula III (100% B). Setiap formula dilakukan uji sifat fisik granul dan tablet serta dilakukan uji disolusi. Data yang diperoleh dibandingkan dengan acuan standar dan dilakukan pendekatan dengan metode simplex lattice design. Kecepatan alir, kompaktibilitas, dan pelepasan obat digunakan sebagai parameter optimasi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa interaksi montmorillonit dan HPMC berpengaruh terhadap pola sifat fisis granul dan tablet serta profil disolusinya. Berdasarkan pendekatan dengan metode simplex lattice design, komposisi montmorillonit 93% dan HPMC 7% merupakan formula optimum yang menghasilkan kecepatan alir 13,30 gram/detik, kompaktibilitas 7,167 kg, pelepasan obat selama 3 jam 28,53% dan kecepatan pelepasan obat dari menit ke-180 sampai 360 11,58 mg/jam.