Latar belakang: Infeksi HIV/AIDS dapat mengancam seluruh lapisan masyarakat dan komplikasi HIV/AIDS yang muncul dapat membuat kualitas hidup dan produktivitas pasien semakin turun. Depresi merupakan faktor prediktif penting terhadap kualitas hidup ODHA dan terdapat hubungan antara jumlah CD4 dengan peningkatan kesehatan mental. Jumlah CD4 yang lebih rendah pada ODHA bisa menjadi indikator depresi yang tidak dapat diobati sehingga berdampak negatif pada proses penyakit, penurunan jumlah CD4, peningkatan viral load, dan kualitas hidup pasien. Tujuan: Mengetahui pengaruh intervensi penggunaan Fluoxetine dalam memperbaiki skor CD4, gejala depresi, dan kualitas hidup. Metode penelitian: Penelitian ini adalah Quasi-experimental designs with control groups dengan pre dan post intervensi di mana kelompok intervensi mendapatkan fluoxetine 1x20mg dan kelompok kontrol mendapatkan placebo, selama 4 minggu. Menggunakan hasil skor CD4, BDI, dan WHOQOL-Bref dan uji statistik Wilcoxon test dan t test berpasangan Hasil: Terdapat peningkatan nilai CD4 yang signifikan setelah dilakukannya intervensi pada kelompok intervensi dibandingkan kelompok kontrol (p=000.1). Terdapat penurunan skor BDI yang signifikan setelah dilakukannya intervensi pada kelompok intervensi dibandingkan kelompok kontrol (p=000.1). Terdapat peningkatan skor WHOQoL-Bref yang signifikan pada semua domain setelah dilakukannya intervensi pada kelompok intervensi dibandingkan kelompok kontrol (p<0>